組織細胞增殖症的病變特徵可分為以下幾種情況：
脊椎骨嗜酸性肉芽腫
主要病變為網狀組織細胞的增生，伴隨多種細胞成分變化：
- 大量嗜酸性粒細胞滲出，並可見多核巨細胞
- 部分組織細胞轉變為泡沫細胞（含鐵血黃素或細胞殘余的吞噬細胞）
- 小血管可發生纖維素樣壞死，晚期呈現纖維化
- 細胞核大，呈卵圓形、齒輪形或腎形，常聚集成堆或呈條狀分布
黃色瘤病
主要病理改變為組織細胞增生，具體特徵如下：
- 網絡細胞及泡沫細胞（黃色細胞）增生，其中泡沫細胞內可見針狀膽固醇結晶
- 可見Touton型巨細胞，嗜酸性粒細胞不明顯
- 部分病灶有肉芽組織形成（含少數核分裂）
- 後期被成纖維細胞取代形成結締組織，間或見於泡沫細胞之間
病理變化的時程特點
同一患者同一部位在不同病期可能呈現不同病理改變：
- 初期常以嗜酸性粒細胞為主的組織細胞肉芽腫
- 隨病程進展可轉變為以泡沫細胞為主的含脂質肉芽腫
- 不能單純依賴泡沫細胞的有無來診斷黃色瘤病
值得注意的是，即使嬰兒網織細胞增殖症也可能出現少量泡沫細胞，僅因病灶發展迅速不及充分形成而顯得稀少。
肺內病變
組織細胞增殖症可伴隨肺部受累，病理過程包括：
- 初期為間質性肉芽腫
- 隨後組織細胞侵襲小動脈和細支氣管遠端
- 進一步發生阻塞性肺氣腫，形成囊腫甚至破裂
- 肺間質可見嗜酸性粒細胞、中性粒細胞及淋巴細胞浸潤